Conocimientos previos:

• ADN
• Gen
• SNP
• Genómica
• GWAS
• Evolución
• Metabolismo de Fármacos

Resumen

Desde el primer reporte del genoma humano los científicos se han propuesto grandes retos que lleven al progreso significativo de la medicina clínica. Los investigadores han descubierto que existen genes que albergan variaciones que contribuyen al desarrollo de enfermedades, y que además algunos responden al tratamiento del paciente. Es por esto que surge un campo nuevo de investigación “la farmacogenómica” que se enfoca en las causas genéticas de las enfermedades, permite desarrollar y utilizar pruebas de diagnóstico basadas en la genética para predecir mejor las respuestas de los pacientes a las terapias, incluso proponer terapias en genes específicos. La aplicación de la farmacogenómica o farmacogenética al manejo clínico de un individuo se le denomina medicina personalizada. Estos campos de la medicina y la investigación biomédica moderna, sin duda revolucionarán la industria farmacéutica y serán una herramienta poderosa para la toma de decisiones más objetivas con respecto al tipo de tratamiento que ha de llevar un paciente. La farmacogenómica y la medicina personalizada deben ser consideradas como las respuestas del siglo XXI para el uso racional de los medicamentos, es decir, el medicamento y dosis adecuado para el paciente adecuado, en el momento adecuado.

Introducción

La farmacogenómica es el campo de investigación encargada en entender e investigar que genes afectan la respuesta de una persona a los medicamentos. Este campo es relativamente nuevo, el cual combina la farmacología (ciencia que estudia la composición, las propiedades y la acción terapéutica de los medicamentos) y la genómica (área de la biología que estudia los genomas, sus genes y sus funciones) para desarrollar medicamentos más eficaces y seguros; además de aplicar dosis que se adapten a la composición genética de una persona (NIH, U.S National library of Medicine, 2017). La mayoría de los fármacos disponibles actualmente se aplican en dosis generales, pero no funcionan igual para todos. Esto complica el quehacer de un médico haciendo difícil predecir quién se beneficiará de un medicamento, y quién no responderá en absoluto y quién experimentará efectos secundarios negativos (llamados efectos adversos). Se estima que más del 90 % de los fármacos utilizados actualmente en la práctica clínica carecen de biomarcadores válidos para efectos terapéuticos que eviten los efectos adversos (Schwab & Schaeffeler, 2012).

Efectos adversos, SNPs y GWAS

Los efectos adversos son una causa importante de hospitalizaciones y muertes en todo el mundo (Onakpoya, Heneghan, & Aronson, 2016).  En los Estados Unidos, del 3 al 7% de todas las hospitalizaciones se deben a reacciones adversas a los medicamentos (Smith Marsh, D. E., 2017); mientras que en México, éstas representan hasta el 9% de las hospitalizaciones (Zárate-Grajales et al., 2015). Con la secuenciación del genoma humano (año 2000 el 90% de la secuencia total y el 2003 el 99%) y el conocimiento adquirido durante estos años, los investigadores han descubierto que diversas variaciones en las secuencias de los genes afectan el metabolismo de los fármacos en el cuerpo (NIH, National Institute of General Medical Sciences, 2017).

Las variaciones genéticas más comunes dentro de un genoma son las llamadas polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) con un número estimado hasta junio del 2008 de 12.8 millones de variaciones dentro de la población humana. Actualmente, se conocen alrededor de 313 millones de variaciones (A. Bethesda, 2005). Estas modificaciones en la secuencia del genoma a menudo pueden usarse para predecir la susceptibilidad de un individuo para contraer una enfermedad y la respuesta hacia un determinado fármaco. Actualmente, se han reportado 32, 926 SNPs con significancia clínica relacionada con algún proceso patológico (B. Bethesda, 2005). Uno de los objetivos principales de la farmacogenómica es identificar todas las variaciones genéticas que causan los efectos adversos graves, siendo los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) la estrategia más común para lograr este objetivo. Estas diferencias genéticas se pueden utilizar para predecir si un medicamento será eficaz para una persona y esto ayudará a prevenir los efectos adversos causados por los medicamentos (NIH, National Institute of General Medical Sciences, 2017).

Pero, un punto importante que surgió de los GWAS al analizar las enfermedades comunes, es que la gran mayoría de las variantes asociadas a una enfermedad se encuentran en regiones no codificantes del genoma (más del 90%). Este descubrimiento sugiere la posibilidad de nuevos mecanismos reguladores mucho más complejos, los cuales conducen a un fenotipo patológico, planteando un desafío para la investigación biológica en la búsqueda de estos mecanismos asociados a una enfermedad (Maurano et al., 2012). Es importante resaltar este punto, debido a que, si un paciente tiene un SNP asociado a una enfermedad dentro de una secuencia codificante, es decir, que su secuencia de ADN codifica generalmente para una proteína, la demostración de su función será relativamente sencilla; por ejemplo, una variación dentro de la secuencia del gen SLCO1B1 indica que este estará asociado con la respuesta al fármaco simvastatina (Merck). Las reacciones adversas graves pueden incluir desde descomposición muscular, daño hepático, aumento de los niveles de azúcar en la sangre, dolores de cabeza y náuseas. Por lo que, pacientes con variaciones en este gen se les debe administrar dosis más bajas (Huser & Cimino, 2013; SEARCH Collaborative Group et al., 2008). Por el contrario, cuando una variante genética se encuentra dentro de una secuencia no codificante, asociada a una reacción adversa grave; será más difícil determinar el mecanismo por el cual esta variante influye en la respuesta al fármaco y el mecanismo por el cual se adquiere alguna reacción adversa. Inclusive será mucho más complicado asumir que esta variación representa una relación de causa y efecto (Chan, Jin, Loh, & Brunham, 2015).

Etnicidad como factor determinante en la farmacogenómica

Otra limitante para la comprensión de la variación genética en farmacogenómica, es la escasa representación de muestras étnicamente diversas (Ramos et al., 2014). Actualmente la mayoría de los estudios farmacogenómicos se han realizado principalmente en grupos de personas de raza blanca y ascendencia europea no hispana. Las diferencias en la ascendencia genética puede introducir variaciones, las cuales, pueden alterar la eficacia terapéutica de los tratamientos médicos utilizados (Ortega & Meyers, 2014). Una visión más completa de como las variaciones genéticas pueden alterar la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los fármacos, a través de diferentes poblaciones con diferentes antecedentes en su ascendencia, permitirá facilitar la comprensión de los datos farmacogenómicos en la práctica clínica y en las políticas de salud pública. Esto será más factible cuando las tecnologías de genotipificación y secuenciación masiva de última generación sean más asequibles y económicas permitiendo evaluar las variantes genéticas implicadas en la ADME de los fármacos (Ramos et al., 2014). Además, de lo anterior se sabe que la frecuencia e incluso la gravedad de una enfermedad pueden diferir entre el origen étnico. Por ejemplo, la enfermedad genética más común en personas de origen africano, afroamericano o mediterráneo es la anemia falciforme; y por otro lado, la enfermedad de Tay-Sachs, es más común entre personas con ancestros francocanadienses o judíos asquenazí (1 de cada 27 personas son portadoras de la variante genética). A pesar de que esta frecuencia es mayor en estos grupos, es importante señalar que, estos trastornos genéticos pueden ocurrir en cualquier otro grupo étnico (NIH, U.S National library of Medicine, 2017).

El 12 de diciembre de 2007, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) emitió una alerta farmacogenómica vigente hasta el día de hoy, para el fármaco antiepiléptico carbamazepina. La alerta añadió una advertencia en la etiqueta del fármaco indicando que las personas con un alelo en el antígeno leucocitario humano (HLA: HLA-B * 1502), tienen una mayor probabilidad de desarrollar reacciones cutáneas adversas y potencialmente mortales inducidas por los síndromes de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica (US FDA, 2007). Esta información proporciona una prueba para identificar a las personas que están en riesgo y así evitar o disminuir las reacciones adversas de la carbamazepina. Además, la FDA incluyó información sobre la ascendencia genética del paciente en la advertencia del fármaco, indicando que este alelo ocurre con mayor frecuencia en pacientes con ascendencia asiática, incluidos nativos del sur de Asia, los cuales, tienen más probabilidades de tener el alelo HLA-B * 1502 (U.S. Food and Drug Administration, 2007). Si bien, este alelo está presente con una mayor incidencia en este grupo poblacional, esta asociación podría ocurrir en otras poblaciones a nivel mundial siendo necesario tomar medidas cautelares para cualquier paciente (Payne, 2014). La adición de esta información en la advertencia de un fármaco, crea una tarea importante para los médicos quienes deben determinar la genotipificación de sus pacientes de manera metódica y rutinaria; y no será sorprendente ver un mayor número de fármacos con este tipo de advertencias o alertas farmacogenómicas incluyendo información referente a la ascendencia genética en algunos años.

Advertencias farmacogenéticas en los medicamentos

Una de las primeras enzimas reconocida por la FDA por su relevancia farmacogenética y su aplicación en la clínica fue la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). La TPMT ayuda a metabolizar a los fármacos como la 6-mercaptopurina (6-MP) y la azatioprina (L. Lennard, 1992; Lynne Lennard, Van Loon, & Weinshilboum, 1989). Este tipo de fármacos se utilizan para tratar la leucemia linfoblástica aguda, la enfermedad inflamatoria intestinal, prevenir el rechazo en los trasplantes de órganos y la artritis reumatoide grave (Wang & Weinshilboum, 2006). Al igual que muchos otros agentes citotóxico (cualidad de ser tóxico a las células), las tiopurinas tienen un índice terapéutico estrecho, es decir, la diferencia entre la dosis requerida para lograr el efecto terapéutico deseado, sin llegar a la toxicidad celular es muy pequeña (Lynne Lennard et al., 1989). Los individuos que no metabolizan bien este tipo de fármacos tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar efectos adversos graves, cuando son tratados con una dosis estándar de tiopurinas (Lynne Lennard et al., 1989). Es por eso que la FDA tuvo audiencias sobre la incorporación de la farmacogenética en el reetiquetado de diversos fármacos donde interviene la enzima TPMT (Lesko & Woodcock, 2004).

Posterior a los hallazgos farmacogenéticos en las tiopurinas, se han encontrado diversos casos en los que la relación entre la presencia de variaciones genéticas, la eficacia del fármaco y los efectos secundarios graves, han llevado a etiquetar nuevamente algunos fármacos; algunos ejemplos de estos son: abacavir (tratamiento para HIV), warfarina (tratamiento para algunas cardiopatías), fluorouracilo (5-FU, tratamiento para tumores sólidos), tamoxifeno (cáncer de mama), capecitabina (cáncer de mama y colon), carbamazepina (anticonvulsivo) y clopidogrel (cardiopatías) (Flockhart, Skaar, Berlin, Klein, & Nguyen, 2009). A pesar de los esfuerzos que se han hecho en la investigación farmacogenética y farmacogenómica, alrededor del 10% de las etiquetas en los fármacos aprobados por la FDA contienen información farmacogenética (para más detalles ver: https://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/) (Frueh et al., 2008). Para avanzar en ese sentido, los institutos nacionales de la salud de EUA (NIH) y la FDA se han involucrado para proponer y mejorar los tratamientos y de las pruebas diagnósticas para definir mejor los enfoques de riesgo, pudiendo evaluar con mayor precisión su validez y su utilidad clínica, esto con el fin de avanzar hacia la aplicación de una medicina personalizada (Hamburg & Collins, 2010).

Medicina personalizada

La medicina personalizada o medicina de precisión es la aplicación de la farmacogenómica o farmacogenética al manejo clínico de un individuo (Trent, 2010). El objetivo de la medicina personalizada es utilizar datos ómicos (ej.: genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica, etc.) de una persona para evitar o prevenir enfermedades, o para elegir el mejor esquema de tratamiento y dosificación, con la finalidad de que el tratamiento sea más seguro y eficaz para el paciente (Chen & Snyder, 2013). Una de sus limitaciones para  su aplicación son los altos costos de secuenciación de un genoma; y si bien estos han ido disminuyendo sustancialmente a lo largo de los años, aun no son lo suficientemente económicos para ser aplicados a la clínica rutinaria en el sector público, pero será cuestión de años para que esto pueda y deba aplicarse (Trent, 2010).

Legislación sobre medicina personalizada

EUA ha comenzado a  modificar y promover su legislación en materia de investigación referente a las prácticas destinadas a la farmacogenómica y a la medicina personalizada desde hace algunos años (Collins, 2010). Instituciones de salud como el NIH han iniciado programas a gran escala para facilitar la investigación de efectividad comparativa. Tales iniciativas se han convertido en un hito que están revigorizando el sistema de salud de los EUA (Ginsburg & Willard, 2009). Si bien existen aún muchos desafíos que se deben atender desde la perspectiva bioética, científica y política, éstos serán confrontados y resueltos con certeza dado a que las ciencias detrás la medicina personalizada tienen bases sólidas, y los médicos que habrán de aplicarla podrán contar con suficientes evidencias para llevarlas a cabo (Lillie et al., 2011). Por otro lado y debido a este panorama, es urgentemente necesario que en México y América Latina se realicen cambios en materia legislativa desde el ámbito de salud, bioética, investigación y sobre todo en la protección de datos personales en posesión de particulares, (Brena Sesma, 2011, César Lara & Alberto Arellano, 2013).

Ensayos N de 1: una estrategia para mejorar la medicina personalizada

Además de los aspectos legales que deberán surgir o modificarse, se ha propuesto que el sistema de evaluación de los medicamentos sea replanteado requiriendo ensayos clínicos individuales (N-of-1 trials; ensayos N de 1) y no en promedio como los que se llevan a cabo en la actualidad (Lillie et al., 2011; Schork, 2015). Como se ha mencionado anteriormente el mayor riesgo al tomar un medicamento ocurre cuando este ocasiona una reacción adversa, pero también, puede resultar que éste no ocasione ningún efecto benéfico para el paciente que lo está tomando.

El investigador Nicholas J. Schork director del departamento de Biología Humana en el Instituto J. Craig Venter, reportó que a diario millones de personas están tomando medicamentos sin obtener beneficios a su salud (Schork, 2015). Medicamentos como Abilify (aripiprazol) usado en el tratamiento para la esquizofrenia funciona en 1 de cada 4 pacientes, al igual que la Humira (adalimimab) para la artritis. Pero se ha reportado además, casos más graves como el Copaxone (acetato de glatiramer) para el tratamiento de la esclerosis múltiple, que funciona en 1 de cada 16 pacientes o el Advair diskus (fluticasona propionato) para el asma o el Crestor (rosuvastatina) usado para reducir la producción del colesterol; estos funcionan en 1 de cada 20 pacientes. Además, grupos de fármacos como las estatinas que son usados rutinariamente también para reducir el colesterol, funcionan en sólo 1 de cada 50 pacientes (Gerdes LU, et al. 2000; Mukherjee & Topol, 2002; Schork, 2015).

Estos medicamentos, son además los que más remuneración económica obtienen las industrias farmacéuticas en los Estados Unidos. Debido a esto, se ha propuesto que se tomen en cuenta los ensayos clínicos N de 1, ya que, los ensayos clínicos con números grandes de individuos (fase III) fallan debido a que se recopilan pocos datos sobre la genética, el estilo de vida y la dieta de los pacientes. Los resultados de estos ensayos a menudo tienen la necesidad de aplicar otros estudios para validar la eficacia de la intervención entre los pacientes que respondieron al tratamiento y establecer los mecanismos subyacentes. Actualmente, los ensayos clínicos de fase I y II aplican dosis diferentes de un fármaco a un pequeño grupo de voluntarios sanos, por lo que es mejor adaptar las dosificaciones usando los perfiles genéticos y metabólicos de los individuos (Schork, 2015).

Si se recopilaran suficientes datos de ensayos N de 1, los cuales tienden a considerar mucha más información del paciente (genética, molecular y fisiológica), en tiempos suficientemente largos y además se utilizaran intervenciones de control adecuadas, el participante en el ensayo puede ser identificado con mayor confianza como alguien que responde o no a un tratamiento, y también se podría recopilar suficiente información sobre cómo se debe tratar mejor a subconjuntos de una población o incluso a una población en general (Lillie et al., 2011). Sin embargo, los ensayos de N de 1 no serán apropiados, ni factibles para la evaluación de cualquier tratamiento, debido a que, sus costos podrían ser demasiado elevados como para ser aplicados a tratamientos de aplicación masiva como algunas vacunas en etapas infantiles, los cuales analizan el efecto de una intervención para toda una población. Hacer afirmaciones objetivas sobre las respuestas individuales requiere tomar medidas apropiadas de manera repetida y eficiente. No obstante, no siempre es claro saber qué medir o analizar (genoma, transcriptoma, proteoma, metaboloma o el microbioma, etc.) ya que, solo una pequeña fracción de los miles de biomarcadores propuestos son útiles para la clínica.

Por lo que, es necesario, que se lleven a cabo más ensayos N de 1 siguiendo la misma metodología para que estos ensayos puedan aportar información de cómo se debe intervenir clínicamente. La industria farmacéutica y los gobiernos podrían ahorrarse miles de millones de dólares en intervenciones inapropiadas, manejo y tratamiento de enfermedades persistentes o recurrentes, y en ensayos clínicos convencionales (Schork, 2015). Si bien, es cierto que cada día es más común observar una creciente aceptación sobre la importancia que tienen las respuestas individuales y sobre todo lo difícil, costoso y poco fructífero, que ha sido desarrollar fármacos que funcionen de la misma manera para todos los pacientes. Algunas industrias farmacéuticas e incluso algunos médicos están renuentes al cambio de estrategia y concentran sus esfuerzos en los medicamentos que puedan ser utilizados por miles o millones de pacientes (Jorgensen, 2009; Jørgensen, 2008; U.S. Food and Drug Administration, 2013).

Posible efecto Blockbuster en la industria farmacogenómica: ¿Quién?, ¿Cuándo?, y ¿Por qué?

En el 2010 Blockbuster siendo la empresa más grande de renta y venta de películas y videojuegos en formatos VHS, CD, DVD y Blu–ray; anunció su quiebra debido a las malas decisiones de sus directivos, errados planes estratégicos, además de su renuencia a renovarse y avanzar en conjunto con la tecnología de su época; esto ocaciono que pasara de ser el líder mundial en este sector (en la época de los 80’s y 90’s contaba con más de 60,000 empleados en todo el mundo) a declararse en bancarrota y adquirir una deuda de $900 millones de dólares (más detalles ver: https://en.wikipedia.org/wiki/Blockbuster_LLC) (Greg Satell, 2014). En contraste, la compañía Netflix no figuraba ser de los mejores en este rubro pero aprovecho la tecnología de la época y cambió su servicio de renta y venta de videos a domicilio, por un servicio en internet; esta decisión llevó a la compañía a posicionarse a nivel mundial (190 países) y tener un valor actual aproximado de $28 mil millones de dólares; además de ser considerada como una de las empresas punto com (dot-com) más exitosas del mundo en el 2017 (forbes.com/innovative-companies/ and Greg Satell, 2014).

Este es un ejemplo de cómo el “letargo tecnológico” y la falta de visión puede llevar a la quiebra a cualquier gigante trasnacional; y no será sorprenderte ver que una o varias compañías farmacéuticas (Big Pharmas) puedan tocar fondo en corto plazo, si no deciden modificar sus metodologías como: la evaluación de los ensayos clínicos, crear nuevas estrategia para el desarrollo de fármacos y mejorar la adecuación e intervención del diagnóstico clínico para el paciente. Pero la pregunta más relevante que podemos plantear es: ¿Quién podrá ser el próximo “Netflix” en el ámbito biomédico que revolucionará a la industria farmacéutica? (para más información consultar: “Las 25 empresas biomédicas más sobresalientes del 2017”).

Conclusión

Se estima que, para el 2020 los medicamentos personalizados tendrá un valor en el mercado de más de $149,000 mdd con una tasa de crecimiento anual (CAGR) del 8.74 %. Este mercado estará compuesto en su mayoría por diagnósticos y terapias dirigidas, donde predominarán las áreas en oncología, problemas cardiovasculares y las enfermedades infecciosas (Dierdre, 2015). Los nuevos métodos farmacogenómicos proporcionarán a las compañías farmacéuticas una herramienta poderosa para la toma de decisiones y serán mucho más objetivas con respecto al tipo de tratamiento que lleva actualmente un paciente. La farmacogenómica y la medicina personalizada deben considerarse como las respuestas de este nuevo siglo para el uso racional de los medicamentos, ya que, se empleará el medicamento adecuado, con la dosis adecuada, para el paciente adecuado, en el momento adecuado.